До сих пор методы направленной эволюции применялись в основном к простым организмам, таким как бактерии или дрожжи. Однако белки, оптимизированные в этих системах, зачастую плохо работают в сложной среде человеческих клеток. PROTEUS решает эту проблему, перенося процесс эволюции туда, где он действительно нужен — в живые клетки млекопитающих.
Как работает система PROTEUS
PROTEUS действует по принципу естественного отбора, но в ускоренном и контролируемом режиме. Каждый цикл эволюции занимает всего 24 часа и включает три ключевых этапа: создание генетического разнообразия, отбор наиболее эффективных вариантов и их амплификацию.
Исследователи встраивают ген, кодирующий интересующий белок, в геном вирусоподобных частиц (VLV) — безопасных, неинфекционных оболочек, способных проникать в клетки. Эти частицы заражают клетки млекопитающих, где и происходит эволюция. В процессе копирования РНК-вирусной основы системы возникают случайные мутации, что приводит к появлению множества вариантов белка.
Затем система отбирает только те мутации, которые успешно справляются с поставленной задачей — например, активируют определённый ген или связываются с конкретной мишенью. Успешные варианты реплицируются, а неэффективные — исчезают. Этот цикл повторяется снова и снова, постепенно «настраивая» белок под нужные характеристики.
«PROTEUS может создавать адаптации, специфичные именно для млекопитающих, — которые мы никогда не смогли бы получить в бактериальных системах», — поясняет доктор Кристофер Денес, один из авторов проекта.
Почему клетки млекопитающих — сложный объект?
Клетки млекопитающих значительно сложнее, чем бактерии. Они растут медленнее, имеют более крупные и сложные геномы и подвергают белки многочисленным посттрансляционным модификациям — химическим изменениям, происходящим после синтеза белка. Эти модификации, такие как гликозилирование или фосфорилирование, критически важны для функционирования белков в организме человека, но не воспроизводятся в бактериальных культурах.
Именно поэтому многие перспективные препараты, успешно прошедшие испытания in vitro или на бактериях, терпят неудачу на более поздних стадиях разработки. PROTEUS позволяет тестировать и оптимизировать белки в условиях, максимально приближённых к реальным, что повышает шансы на успех в клинических применениях.
Возможности и перспективы
Система уже показала свою эффективность: команда учёных эволюционировала фактор транскрипции — белок, управляющий активностью генов — с мутациями, полезными только в клетках млекопитающих. Такие адаптации невозможно получить в традиционных системах.
PROTEUS открывает путь к созданию:
- Более точных лекарств на основе мРНК с минимальными побочными эффектами,
- Терапевтических белков, оптимизированных для работы в человеческом организме,
- Усовершенствованных инструментов редактирования генов, включая модифицированные системы CRISPR,
- Вакцин, основанных на стабильных и эффективных формах вирусных белков, таких как спайковый белок SARS-CoV-2.
Особый интерес представляет возможность работы с мембранными белками — ключевыми мишенями для многих лекарств, включая препараты от боли, ожирения и вирусных инфекций. Эти белки традиционно трудно поддаются изучению, но PROTEUS может стать инструментом, способным преодолеть эти барьеры.
«Если бы у меня в лаборатории был PROTEUS, я бы начал с мембранных белков, — говорит доктор Кейт Адамала, доцент кафедры генетики, клеточной биологии и развития Университета Миннесоты. — Это огромная и невероятно важная область для биомедицины».
Открытый доступ и будущее технологии
В мае команда опубликовала своё исследование в журнале Nature Communications, сделав все данные и генетические последовательности доступными для научного сообщества. Через некоммерческий репозиторий Addgene система станет доступна любой лаборатории в мире, обладающей базовыми навыками в молекулярной биологии и вирусологии.
Стоимость одного цикла эволюции составляет несколько тысяч долларов, что делает технологию экономически эффективной для параллельной разработки нескольких препаратов. Исследователи уже подали предварительную заявку на патент в Австралии и рассматривают пути коммерциализации.
Лаборатория Нили планирует использовать PROTEUS для изучения механизмов действия ядов, боли и вирусных инфекций, а также для разработки новых подходов к редактированию генов.
PROTEUS — не просто новая лабораторная установка. Это биологическая машина проб и ошибок, способная за недели делать то, на что природа тратит годы. С её помощью учёные могут не только ускорить разработку лекарств, но и лучше понять, как белки взаимодействуют с живыми системами.
В эпоху персонализированной медицины и генной терапии такие технологии становятся не просто полезными — они необходимы. И PROTEUS, возможно, станет одним из ключевых инструментов будущего биомедицинского прорыва.
Источник: https://spectrum.ieee.org/proteus-mammalian-ai?utm_source=homepage&utm_medium=hero&u...Если вам понравился материал, кликните значок - вы поможете нам узнать, каким статьям и новостям следует отдавать предпочтение. Если вы хотите обсудить материал - не стесняйтесь оставлять свои комментарии : возможно, они будут полезны другим нашим читателям!
