БИОКАД: как устроено производство инновационных лекарственных препаратов на биотехнологическом заводе

В последние годы заметно вырос интерес к биотехнологиям. Алгоритмы машинного обучения и возможность анализа колоссального массива данных дают мощный инструментарий для понимания природы болезни и создания новых методов иммунотерапии и генотерапии. В статье описан опыт сотрудничества двух российских производителей высокотехнологичной продукции: биофармацевтической компании БИОКАД и разработчика средств автоматизации и встраиваемых систем Fastwel.

Гапоненко Алексей, Яковлев Валерий, Гарсия Юлия, Мартынов Александр

197
В ЗАКЛАДКИ

Смотрите интервью с руководителем отдела разработки ПО компании BIOCAD

Введение

Давно уже канули в Лету года, когда россиянам для поддержания своего здоровья и лечения хворей хватало зелёнки, аспирина, фурацилина, чаги, листьев подорожника, отваров ромашки и регулярного приёма внутрь проверенных жизнью народных средств для профилактики.  

С галопирующим развитием фармацевтики и фарм-гигантов с середины ХХ века появились новые вызовы человечеству в виде неведомых ранее болезней и диагнозов, о которых прежде никто не знал и, соответственно, этим и не болел. На новые диагнозы нужны новые лекарства.

С середины нулевых российский обыватель с напряжением ожидает обещанных прорывов во всех областях жизни, которые должны уже, наконец, сделать его существование в этом непростом мире ещё лучше. Над осуществлением долгожданных прорывов день и ночь годами работает правительство, создавая все условия активному бизнесу, который и должен своими силами (желательно без привлечения средств госбюджета) осуществить нужный прорыв и тем самым сделать жизнь россиян счастливой и богатой. Один из инновационных бизнесов, призванный обеспечить прорыв в качестве жизни россиян, – фармацевтический. 

В отличие от алкогольного и многих других видов бизнеса, обеспечить качество продукции – лекарственных препаратов, отвечающих современным требованиям медицины, – задача, по факту, очень непростая и требует наличия уникальных компетенций мирового уровня и существенных финансовых вливаний в организацию производств. В ответ на возникший и обострившийся из-за санкций вызов сегодня в России появился и активно начал развиваться целый ряд успешных фарм-компаний, среди которых, в первой тройке, биотехнологическая компания БИОКАД, исследовательский центр которой располагается в Стрельне (пригород Санкт-Петербурга). 

Принимая во внимание приоритет государственной программы замещения дорогих импортных препаратов отечественными аналогами, появление первых отечественных лекарств на основе моноклональных антител (Monoclonal Antibody) – MAB – представляется крайне важным и своевременным. В чём состоит особенность и ценность этой группы препаратов?

Организм человека способен вырабатывать безграничное многообразие антител. Для современного клинического применения исключительно важное значение имеет их специфичность и стандартизованность. Искусственный синтез моноклональных антител методами клеточной и генной инженерии привёл к революционным достижениям в диагностике и лечении онкологических заболеваний. С MAB связаны перспективы в лечении и предупреждении аутоиммунных, сердечно-сосудистых, инфекционных заболеваний, системного склероза, гепатита В, системной красной волчанки, болезни Альцгеймера, осложнений после коронавирусной инфекции.

Первые MAB были получены иммунологами С. Мильштейном и Г. Кёллером. Взяв за основу недолговечные В-лимфоциты иммунизированных лабораторных животных и «бессмертные» клетки плазмоцитарной опухоли, Мильштейн и Кёллер разработали принципиальную схему, при которой хорошо культивируется и размножается нужный гибрид (гибридома). Описание принципиальной схемы биосинтеза не входит в рамки данной статьи, достаточно упомянуть, что контролируемый процесс производства MAB возможен только в особых селективных питательных средах, и для него необходимо точное соблюдение технологических режимов. Отсюда следует, что современное биотехнологическое производство немыслимо без сложного высококачественного лабораторного и производственного оборудования.

О производственных площадках и научно-исследовательских работах компании БИОКАД

Компания БИОКАД создана в 2001 году. Сферой деятельности является разработка, производство и продвижение собственных лекарственных средств, а также воспроизведённых – дженериков; изготовление субстанций для производства лекарственных препаратов и самих лекарственных препаратов на основе моноклональных антител.

Сегодня БИОКАД – это инновационная биотехнологическая компания полного цикла – от поиска молекулы до массового производства. Производственные мощности компании находятся в Московской области (село Петрово-Дальнее), на площадке «Нойдорф» в Стрельне, а также в особой экономической зоне «Технополис Москва» в г. Зеленограде (рис. 1). В портфеле – 61 продукт, 22 из которых — биологические. Ещё более 40 находятся в разработке. В штате компании около 2900 человек, почти треть — научные сотрудники и исследователи.

К производству инновационных препаратов на основе MAB БИОКАД приступила в 2014 году, выпустив ряд биоаналогов. В последнее время научно-исследовательский потенциал компании сконцентрирован на создании лекарственных средств собственной разработки. Например, в 2019 году вышел препарат «Эфлейра» – высокогуманизированное моноклональное антитело нетакимаб для терапии псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита. В 2020 году, в связи с пандемией SARS-CoV-2, БИОКАД обеспечила массовый выпуск вакцины «Спутник V» и «Спутник Лайт». 

Создание лекарства является процессом длительным и экономически затратным, в его себестоимость вносятся все расходы, связанные с разработкой, в том числе и расходы на научные исследования, которые были прерваны на разных стадиях по различным причинам. Решить эту проблему помогут новые возможности, связанные с развитием целого ряда дисциплин, таких как био- и хемоинформатика, а также анализ и систематизация колоссальных объёмов данных. Преимущество компании БИОКАД в том, что она располагает, кроме подразделений R&D, где широко используются компьютерные методы моделирования биохимических процессов вместо экспериментальных исследований, собственным дата-центром производительностью 1,1 петафлопс для хранения и обработки Больших данных. 

В будущем анализ этих данных позволит построить предсказательные и оптимизационные цифровые модели предиктивной аналитики. В БИОКАД понимают ценность предиктивного анализа и видят в нём перспективу. Александр Колесов, руководитель отдела разработки ПО, так оценивает важность этого направления: «Будущее программных технологий для нашей компании – это, конечно, предиктивная аналитика. Та область, которая собирает очень много данных и не просто визуализирует статистику, на основе которой можно принять решения, это такая аналитика, в результате которой выдаётся прогноз развития событий и рекомендации».

Специфика биотехнологического производства

Большинство биотехнологических процессов относится к разряду сложных и многоэтапных. Биореакторные установки в них должны работать синхронно и обеспечивать быстрый и безопасный переход из одной стадии в другую. Состав лабораторного и производственного оборудования может быть различным и включать в себя биореакторы, фильтрационные установки, хроматографы, миксеры, стерилизаторы жидких и газовых сред. Работу каждой единицы оборудования обеспечивает контроллер, датчики и исполнительные механизмы. Для обеспечения управляемого технологического процесса автоматизированная система управления биотехнологическим процессом должна иметь многоуровневую иерархическую структуру с применением на разных уровнях вычислительных средств различной мощности и назначения:
  • нижний уровень – датчики, анализаторы, преобразователи и исполнительные механизмы, а также электрические, пневматические и другие приводы, установленные на биотехнологическом оборудовании;
  • средний уровень – контроллеры, предназначенные для сбора данных и управления технологическим процессом в режиме реального времени и передачи технологических данных на верхний уровень управления;
  • верхний уровень – система диспетчерского управления и сбора данных SCADA, групповой пункт управления на базе персонального компьютера.
Обычно проектирование и оснащение новых фармацевтических предприятий, в том числе разработку АСУ ТП и инженерных систем, выполняют специализированные инжиниринговые компании. Подобный подход имеет как преимущества, так и недостатки, связанные с проблемами готовых решений «под ключ»: трудности в дальнейшем обслуживании и масштабировании таких решений, в особенности, если они построены на импортной элементной базе и зависят от поставок из-за рубежа. Ввиду этого компания БИОКАД пошла по пути создания автоматических систем управления биотехнологическим процессом и инженерных систем (охлаждения, вентиляции и кондиционирования, управления доступом) своими силами, полагаясь на опыт и квалификацию собственных инженеров и программистов, а также на отечественных производителей оборудования и программного обеспечения. 

Как вспоминает А. Колесов: «Когда в 2015 году я пришёл в компанию, в БИОКАД уже было разработано решение на американском контроллере Allen-Bradley. Это была система управления трёхлитровым лабораторным биореактором, которая выглядела довольно устрашающе: здоровый щит управления и трёхлитровая банка рядом. Внутри этой махины были понатыканы насосики и частотники, которые создавали наводки. С конструкторской точки зрения система тоже была довольно сложной: щит открывается – контроллер выдвигается. Использовались аналоговые датчики уровня pH и кислорода. Причём эти датчики выдавали на трансмиттеры сигнал, который преобразовывался в 4–20 мА, и с которым уже работал контроллер. Много сил уходило на обслуживание этих систем. Постоянно что-то ломалось, возникали проблемы. У нас появилось желание всё упростить, убрать аналоговые элементы. К тому же на рынке уже были представлены цифровые датчики с поддержкой Modbus RTU, а у Fastwel я увидел подходящие интерфейсные модули. 

Не скрою, по поводу Fastwel у руководства были опасения, что „закупают у китайцев, наклеивают лейбл и всё”. Мы доказывали, что – нет, это свои разработка и производство, что можно приехать в Москву и своими глазами увидеть, как всё делается. В итоге мой тогдашний руководитель сказал: „Ладно, есть небольшая задача: автоматизировать миксер для приготовления питательной среды”. Этот первый проект был предназначен для того, чтобы снять опасения, чтобы и мы, как разработчики ПО и инженеры, которые работают с „железом” – посмотрели, выявили достоинства и недостатки, чтобы у нас была полная картина».

Специализированный программно-аппаратный комплекс управления биореакторной установкой BioMax 1000 

Для объёмного выращивания клеточной культуры в питательной среде в условиях стерильности, интенсивного перемешивания и непрерывного продувания кислородом, азотом и углекислым газом необходимо точное соблюдение режимов ввода-вывода в биореактор субстрата, газовой или жидкостной фазы. Программно-аппаратный комплекс управления биореактором BioMax 1000, разработанный БИОКАД, представляет собой мобильную конструкцию, на которой установлены щит системы управления с кабелями, шлангами подачи газов, насосами и каркас для установки стерильных мешков с датчиками, приводом перемешивающего устройства (рис. 2). 

Посредством BioMax 1000 осуществляется контроль параметров состава и свойств питательной среды, поддержание нужных уровней температуры, pH и DO (растворённого кислорода), необходимой концентрации питательных веществ, управление сервоприводом миксера, автоматический останов техпроцесса по сигналу тревоги. Технологические данные передаются на панель оператора.

Функции программного обеспечения верхнего уровня, включая рецептурное управление, выполняет открытая многоплатформенная, модульная и масштабируемая система диспетчерского контроля и сбора данных OpenSCADA. В качестве программного обеспечения конфигурирования нижнего уровня используется среда разработки CoDeSyS v3.5 в связке с программируемым логическим контроллером Fastwel I/O CPM723-01, что позволяет реализовать сложные алгоритмы управления на одном из пяти языков программирования стандарта МЭК61131-13. 

Выбор аппаратного обеспечения системы управления был сделан на основе предварительного успешного опыта применения Fastwel I/O в системе управления миксером для приготовления питательной среды (см. СТА № 2/2017 «Fastwel I/O в лаборатории BIOCAD»), а затем и в системе управления лабораторным биореактором, а также с целью заменить архаичное дорогостоящее оборудование САУ зарубежного производства. 

По словам Александра Колесова, в системах управления трёхлитровыми биореакторами для лабораторий, где их количество велико, удалось совершить значительный прорыв: «Вместо махины весом 300 килограммов и стоимостью несколько миллионов у нас получилась компактная система без преобразователей и аналоговых датчиков весом около трёх килограммов и размером как системный блок компьютера (рис. 3)У нас остался один аналоговый датчик температуры, а все остальные устройства цифровые. Впоследствии это дало нам просто громадное преимущество – во-первых, мы сократили расходы на системы управления в три раза. Во-вторых, получили большое количество новой информации. Теперь с датчика приходит всё: сколько циклов автоклавирования проходило, до какой температуры грели, сколько раз включали/выключали, внутренняя калибровка прибора, всевозможные ошибки, вплоть до сопротивления стекла, если стекло у датчика треснуло. Вся диагностика выведена в SCADA-систему. И в-третьих, благодаря тому, что были начаты эти преобразования, которые продлились около полутора лет, мы автоматизировали не только упомянутый выше миксер, а вышли на большие биореакторные системы. И поняли, какие просторы перед нами открываются». 

Приоритет у нас так или иначе был российскому производителю, – продолжает Александр, – потому что, когда выстраиваешь архитектуру, ты должен учитывать все факторы, в том числе и политические. И этот фактор в итоге сыграл: когда мы представляли решение генеральному директору, «большим жирным плюсом» было то, что Fastwel – это российский производитель.

С целью более подробного изучения особенностей работы с Fastwel I/O специалисты БИОКАД прошли обучение на курсе «Программирование ПЛК на основе современного отечественного оборудования Fastwel I/O», проводимом на кафедре САУ в Санкт-Петербургском государственном электротехническом университете «ЛЭТИ» (рис. 4). 

В настоящий момент парк контроллеров CPM723-01, выполняющих функцию ядра системы в программно-аппаратных комплексах управления промышленным и лабораторным оборудованием, на вспомогательных технологических линиях и системах управления доступом в «чистые помещения» компании БИОКАД составляет более 200 единиц (рис. 5): 

  • 120 ПЛК на трёх производственных биотехнологических линиях;
  • 40 ПЛК в лабораториях (рис. 6);
  • 50 ПЛК во вспомогательных системах.

Наличие у CPM723-01 двух независимых Ethernet-портов позволяет безопасно разделять сети конкретных установок и внешний уровень. 

– Применение Fastwel I/O на нашем предприятии могло бы быть ещё шире, если бы не один большой недочёт: модули аналогового вывода у Fastwel I/O имеются только на 2 канала. У конкурентов – доходит до восьми. И если говорить, например, про управление вентиляцией, то иногда выгоднее применять другие марки, – отмечает Александр Колесов.

Почему выбор БИОКАД пал на ПЛК Fastwel I/O? 

Сегодня на российском рынке промышленной автоматизации появилось довольно много отечественных производителей, предлагающих оборудование для систем автоматики. Fastwel – это известный отечественный разработчик электронных компонентов автоматизации с «корнями», уходящими в ракетно-космическую отрасль. Эти «корни» до сих пор определяют традиции высокой планки качества, внимание к надёжности выпускаемой продукции и повышенной ответственности, пронизывающие всю деятельность компании. Отличительные особенности Fastwel – собственные разработки и производство, значительное время успешного существования на рынке, широкие референции поставок в самых ответственных отраслях промышленности, готовность производителя к модификациям изделий по требованиям заказчика, оперативная техническая поддержка на уровне проектирования оборудования, разработки прикладного ПО, внедрения.

Вот как резюмирует преимущества выбора Fastwel I/O Глеб Калашников – руководитель группы программирования ПЛК БИОКАД:
  • прямая техподдержка производителя, максимально быстрые и развёрнутые ответы;
  • резерв оборудования под будущие заказы, подменные модули;
  • выпуск срочных обновлений;
  • широкий функционал CoDeSyS v3.5.
– Не так давно мы запрашивали у Fastwel поддержку протокола OPC UA для удобной интеграции ПЛК с различными системами. Fastwel отреагировал моментально, и сейчас мы тестируем реализацию, скоро дадим обратную связь, – дополняет коллегу Александр Колесов.

Заключение

Благодаря тому, что БИОКАД взяла контроль над автоматизацией в свои руки, компании удалось получить абсолютно уникальные системы, не имеющие аналогов на рынке. Главным из преимуществ является то, что они легко интегрируются в единую систему управления производственной линией, превращая весь завод в живой организм с оборудованием, функционирующим в тесной связке друг другом. Кроме того, разработанные БИОКАД системы и ПО обладают рядом важных преимуществ. Во-первых, комплектующие подобраны исходя из производственных потребностей компании, во-вторых, все системы оснащены цифровым интерфейсом, в-третьих, благодаря собственным решениям БИОКАД получила полный конт-роль над данными, которые теперь хранятся в облачном хранилище.

В свою очередь, доступ к максимально полной информации позволил внедрять современные технологии в системы автоматизации. Так, к примеру, был разработан Telegram-бот, который следит за технологическими процессами на установках и своевременно оповещает сотрудников о любых отклонениях, а также по запросу предоставляет текущую информацию.

Помимо уже рассмотренных решений, в БИОКАД реализуются проекты по автоматизации инженерных систем (холодоцентры, вентиляционные установки, шлюзовый доступ в чистые помещения и климатические установки) и оборудования для участка R&D (лабораторные и промышленные биореакторы, установки фильтрации и т.д.). Это обеспечивает ещё более плотную интеграцию производственных и инженерных систем, что позволяет в значительной степени снизить количество сбоев в работе оборудования, увеличить количество производимой продукции за счёт снижения временныˆх затрат на производственные процессы, а также повысить устойчивость всех процессов и эффективность работы производств в целом. 

Конечно, несмотря на обилие производимых лекарств, болезней не становится меньше, но борьба с недугами россиян в связи с развитием современных отечественных фарм-производств выходит на новый качественный уровень, позволяя успешнее бороться с неизлечимыми ранее диагнозами. Опыт сотрудничества БИОКАД и Fastwel ещё раз подтверждает, что объединение усилий отечественных производителей и профессионалов разных специальностей для решения конкретных задач могут обеспечить те самые долгожданные «прорывы». ● 

Авторы – сотрудники фирмы ПРОСОФТ
Телефон: (495) 234-0636
E-mail: info@prosoft.ru



ПОДПИСАТЬСЯ НА НОВОСТИ

Будьте всегда в курсе самых свежих новостей
и узнавайте первыми о содержании нового номера

Подписка на новости

РЕКОМЕНДУЕМ