Генетически сконструированные клетки-киллеры открывают новый фронт в борьбе с раком

В отличие от хорошо известных CAR-T-клеток, для создания которых необходимо использовать собственные клетки пациента, новый метод позволяет производить «готовые» CAR-NK-клетки из донорского материала, минимизируя риск иммунного отторжения.

Результаты опубликованы в журнале Nature Communications. Исследование возглавили профессор биологии MIT Цзяньчжу Чен и адъюнкт-профессор медицины Гарвардской медицинской школы Ризван Роми, при участии ведущего автора — постдока Фуго Лю из Института Коха и Института рака Дана-Фарбер.

Как работает новое «оружие» против рака

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) — один из ключевых компонентов врождённого иммунитета. Они распознают и уничтожают раковые или заражённые вирусами клетки, используя белок перфорин, который пробивает отверстия в мембранах мишеней.

Чтобы превратить NK-клетку в высокоточного «охотника» за опухолью, учёные вводят в неё химерный антигенный рецептор (CAR), способный распознавать специфические белки на поверхности раковых клеток.

Традиционно этот процесс требует недель работы с клетками пациента — изоляции, редактирования генов и размножения. Новый подход MIT и Гарварда предлагает радикально сократить время подготовки, создав универсальные CAR-NK-клетки, которые можно хранить заранее и вводить сразу после постановки диагноза.

Как удалось «спрятать» донорские клетки от иммунной системы

Главная проблема при использовании донорских NK-клеток заключается в том, что иммунная система пациента распознаёт их как чужеродные и уничтожает до того, как они успевают атаковать опухоль.

Исследователи нашли способ обойти эту реакцию, убрав с поверхности клеток белки HLA класса I, которые провоцируют атаку Т-клеток хозяина. Для этого в геном NK-клеток была добавлена последовательность микроРНК, блокирующая экспрессию соответствующих генов.

Затем в тот же ДНК-конструкт встроили гены CAR, а также PD-L1 или одноцепочечного HLA-E (SCE) — белков, усиливающих способность NK-клеток уничтожать опухоль. Все элементы помещены в одну генетическую конструкцию, что делает процесс инженерии одностадийным и технологически простым.

Полученные клетки были нацелены на белок CD19, характерный для злокачественных В-клеток при лимфомах.

Испытания и результаты

В экспериментах на мышах с «очеловеченной» иммунной системой новые CAR-NK-клетки показали впечатляющие результаты:

• сохранялись в организме не менее трёх недель,
• уничтожали почти все опухолевые клетки,
• не вызывали опасного побочного эффекта — синдрома высвобождения цитокинов, типичного для CAR-T-терапии.

Для сравнения, немодифицированные NK-клетки и клетки с только геном CAR были быстро уничтожены иммунной системой, а опухоль у животных продолжала расти.

Перспективы: от рака к аутоиммунным болезням

По словам профессора Чена, усовершенствованные CAR-NK-клетки могут со временем заменить CAR-T-терапию, сочетая эффективность с более высоким уровнем безопасности. Технологию можно адаптировать для существующих CAR-NK-программ, добавив новый генетический модуль.

Команда уже готовит клинические испытания совместно с Институтом рака Дана-Фарбер и исследует возможность применения модифицированных NK-клеток против аутоиммунных заболеваний, в частности волчанки.

Исследование частично финансировалось Skyline Therapeutics, а также фондами Koch Institute, Claudia Adams Barr Foundation и Eliza Ra Memorial Fund.

Если вам понравился материал, кликните значок - вы поможете нам узнать, каким статьям и новостям следует отдавать предпочтение. Если вы хотите обсудить материал - не стесняйтесь оставлять свои комментарии : возможно, они будут полезны другим нашим читателям!